Facts About Angelman Syndrome

http://www.angelman.org/
Sitio web de la U.S. Angelman Syndrome Foundation con muchos enlaces otro sitios Web sobre el Síndrome de Angelman .

http://www.asclepius.com/iaso/
Sitio web de la Organización Internacional del Síndrome de Angelman y otros links

http://www.geneclinics.org/
Información detallada sobre aspectos médicos y genéticos del Síndrome de Angelman. Este sitio requiere darse de alta pero todo el mundo puede acceder al sitio sin coste.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/htbin-post/Omim/dispmim?105830
Contiene información detallada y enlaces de referencias médicas sobre aspectos genéticos del Síndrome de Angelman.

Introducción

En 1965, el Dr. Harry Angelman, un médico inglés, describió por primera vez a tres niños con características, ahora conocidas, como el Síndrome de Angelman (AS)1 . Él notó que todos tenían rigidez, andar espástico, ausencia de habla, risa excesiva y crisis convulsivas.Otros casos fueron publicados2,8 de forma esporádica pero la característica fue considerada sumamente rara y muchos médicos dudaron de su existencia. Los primeros informes de América del Norte aparecieron a principio de los años 809-10 y en los diez últimos años ha aparecido mucha información nueva.11,18 El Dr. Angelman relata lo siguiente con respecto a su descubrimiento de este síndrome(19)

"La historia de la medicina está llena de historias interesantes sobre el descubrimiento de enfermedades. La saga del Síndrome de Angelman es una de esas historias. Fue por pura casualidad que hace casi treinta años, tres niños discapacitados, fueron ingresados en varias ocasiones en mi unidad de pediatría en Inglaterra. Tenían diferentes discapacidades y aunque a primera vista parecían estar padeciendo afecciones diferentes, yo tenía la sensación que había una causa común para su enfermedad. El diagnóstico fue puramente clínico, porque a pesar de testarles con las pruebas físicas existentes, las cuales hoy en día son mucho más refinadas, no fui capaz de establecer, con una prueba científica, que los tres niños tenían la misma discapacidad. En vista de esto dudé de publicar mis estudios sobre ellos en revistas médicas. Sin embargo, estando de vacaciones en Italia, vi una pintura al óleo en el museo de Castelvecchio en Verona llamada . . un Muchacho con una muñeca. La cara de sonrisa del muchacho y el hecho de que mis pacientes mostraran movimientos rígidos, me dieron la idea de escribir un artículo sobre los tres niños con el título de Niños Muñeca. No fue un nombre que agradara a todos los padres pero sirvió como un medio de incluir a los tres pequeños pacientes en un solo grupo. Después el nombre se cambió al de síndrome de Angelman. ' Este artículo se publicó en 1965 y después de un cierto interés inicial casi se olvidó hasta principio de los años ochenta."

Han sido informados casos de Síndrome de Angelman en todo el mundo y en diferentes grupos raciales. En Norte América la gran mayoría de los casos conocidos parecen ser de origen caucásico. No obstante la incidencia exacta del Síndrome de Angelman es desconocida; una estimación comprendida entre 1 por cada 15.000/30.000 nacimientos parece razonable (16,20).

Características físicas y de desarrollo

Desarrollo histórico y conclusiones de Laboratorio

Consenso sobre criterios para las características clínicas en el Síndrome de Angelman

Base Genética en el Síndrome de Angelman

Durante varias décadas el estudio del cromosoma de los individuos con SA no reveló ninguna anormalidad pero, con el desarrollo de mejores métodos de análisis, se encontró, que en el cromosoma 15, faltaba un área muy pequeña . Los métodos moleculares actuales como el FISH (Fluorescence In Situ Hibridization) detectan que existe una deleción en aproximadamente 70% de individuos con SA. El área anulada, aunque sumamente pequeña, es realmente bastante grande cuando se analiza a nivel molecular. Se cree que alrededor de 4 millones de pares de bases de longitud, suficientes como para contener muchos genes.

La región anulada en el cromosoma 15 se sabe que contiene genes que están activados o desactivados dependiendo del origen materno o paterno del cromosoma (por ejemplo un gen puede estar activado en el cromosoma 15 heredado de la madre pero el mismo gen heredado del padre está desactivado). Este mecanismo de activación específica parental es conocido como "imprinting" genético. Dado que las deleciones vistas en SA sólo ocurren en el cromosoma 15 heredado de la madre, el gen/genes responsables del SA se pensó que sólo se activaba en el cromosoma materno. La deleción en genes que están activados y que son de origen paterno se sabe que causan otro desorden de retraso mental conocido como el síndrome de Prader-Willi (PWS). Los gene/s de PWS se localizan cerca del gen SA, pero son diferentes.

En 1997, un gen localizado en la región delecionada de SA llamado UBE3A se vió que podía estar mutado en aproximadamente un 5% de los individuos de SA (22,23). Estas mutaciones pueden ser tan pequeñas como un par de bases. Este gen codifica una proteina llamada "Ubiquitin Protein Ligase" , y se cree que el UBE3A puede ser el gen causante de SA. Todos los mecanismos conocidos que causan SA presentan o provocan la inactivación o ausencia de este gen. UBE3A es un componente encimático de un complejo sistema de degradación de la proteína llamada "Ubiquitin-Proteasome pathway (camino)". Este camino está localizado en el citoplasma de todas las células. El camino implica a una pequeña molécula, Ubiquitin, que puede estar unida a proteínas y de ese modo provocar que éstas sean degradadas (24). En un cerebro normal, la copia del UBE3A heredado del padre está casi completamente inactiva por tanto la copia materna desempeña la mayor parte de las funciones del UBE3A en el cerebro. Mutaciones del UBE3A heredadas de la madre causan el SA; mutaciones del UBE3A heredadas del padre no tienen efectos detectables en el niño. En algunas familias el SA causado por mutación del UBE3A puede darse en más de un miembro de la familia.

Otra causa del SA (2,3% de los casos) es la Disomía Uniparental (UPD), donde el niño hereda del padre ambas copias del cromosoma 15, y ninguna copia es heredada de la madre. En este caso, no hay deleción o mutación, pero el niño no tiene el gen UBE3A activado ya que los cromosomas de origen paterno solo tienen genes UBE3A inactivos.

Una cuarto tipo de individuos con SA (3-5% de los casos) han heredado copias del cromosoma 15 del padre y de la madre, pero la copia heredada de la madre funciona de la misma forma que la copia paterna, es decir, está inactivo. Esto es denominado como un "defecto en el Imprinting". Algunos individuos con SA con defecto en el Imprinting, tienen una deleción muy pequeña de la región llamada centro del Imprinting (IC) (25,26). El IC parece ser capaz de ejercer su efecto en UBE3A desde una localización lejana pero no se sabe todavía como se produce este mecanismo de actuación. En algunos casos, el SA causado por defectos en el Imprinting puede afectar a más de un miembro de la familia.

Estos descubrimientos han llevado a saber que existen varios 'tipos' de mecanismos genéticos que producen SA (25,27).Todos estos mecanismos, generalmente, conducen a las típicas características clínicas observadas en el SA, no obstante se pueden producir pequeñas diferencias entre distintos grupos. Estos mecanismos se describen en el diagrama de abajo y se resumen en la tabla.

Tabla: Grupos Genéticos en el Síndrome de Angelman

Típica Gran deleción	70%	La hipopigmentación es común.
Mutación del UBE3A	5-7%	Posibilidad de madre portadora normal
Uniparental Disomía	2-3%	Ambos cromosomas 15 heredados del padre
Defectos en el 'Imprinting"	3-5%	Algunos tienen deleción en el centro del Imprinting y otros no
Otros anormalidades en cromosomas	2%	Inusual reagrupamiento de los cromosomas
Desconocido	15%	Todos los tests de diagnósticos negativos (FISH, Metilación, Análisis de Mutación del UBE3A)

Mecanismos genéticos que llevan al SA. Los rectángulos representan al cromosoma 15. El cromosoma rayado representa la copia paterna del gen que está desactivada; el cromosoma no rayado representa al cromosoma materno que está, normalmente, activado. El SA puede producirse por una deleción grande de la región del cromosoma 15 materno que contiene al gen UBE3A, por un cambio de secuencia en el ADN (mutación) en el gen UBE3A heredado de la madre. El SA también puede ser causado porque las dos copias del gen UBE3A sean heredadas del padre y por tanto no exista copia materna. Otra causa del SA, denominada "defecto en el imprinting", se produce cuando el cromosoma 15 heredado de la madre no está activado.

Problemas médicos y de desarrollo

Más del 90% han reportado que tienen convulsiones pero ésta puede ser una sobrestimación porque los informes médicos tienden a estudiar los casos más severos. Menos del 25% padecen convulsiones antes de los 12 meses de edad. La mayoría tiene convulsiones antes de los 3 años; la incidencia en niños mayores o en adolescentes no es excepcional.13 Las convulsiones pueden ser de cualquier tipo (de tipo motórico afectando a todo el cuerpo con sacudidas de las extremidades; de tipo ausencia que conllevan periodos breves de falta de consciencia), y puede requerir medicaciones múltiples anticonvulsivas. Las convulsiones pueden ser difíciles de reconocer o diferenciar de temblores normales del niño, movimientos hiperquinéticos de extremidades o faltas de atención. El EEG (Electroencefalograma) típico, es a menudo más anormal de lo esperado y puede hacer pensar en actividad convulsiva cuando, de hecho, no la hay.

No hay consenso acerca de la medicación anticonvulsiva óptima, no obstante el Acido Valpróico (Depakine), Topiramate (Topamax), Carbamacepina (Tegretol), Clonacepam (Klonopin), Ethosuximide (Zarontin), son prescritos más comunmente que Fenitoina (Dilantin), Fenobarbital, o ACTH (hormona adrenocorticotrópica). Es preferible el uso de medicación única pero es común que las crisis continúen. Algunos niños con convulsiones incontrolables han sido puestos en dieta cetónica, pero no esta claro si esto es beneficioso. Niños con el SA tienen el riesgo de ser sobretratados con medicación porque pueden confundirse sus movimientos espásticos o faltas de atención con convulsiones y pueden dar EEG anormales incluso cuando las crisis convulsivas están controladas.

Movimientos Hiperquinéticos del tronco y miembros han sido reportados en los primeros años15 y movimientos nerviosos o temblores pueden estar presentes en los primeros 6 meses de vida. Los movimientos voluntarios son a menudo irregulares, variando de sacudidas ligeras a movimientos toscos no coordinados que se producen caminando, comiendo, y al coger objetos. La consecución de las etapas normales de motricidad gruesa están retrasadas; normalmente se sientan después de los 12 meses y no andan hasta los 3 o 4 años.11,17

En la infancia, el niño ligeramente dañado puede andar de forma casi normal. Puede tener andares sólo apacibles o andares a saltitos. Esto puede estar acompañado por una tendencia a echarse hacia delante. Esta tendencia a echarse hacia delante se acentúa cuando corren y, además, los brazos se mantienen levantados. Para estos niños, el equilibrio y la coordinación no parece ser un problema mayor. Los niños más severamente afectados pueden estar muy rígidos (como un robot) o extremadamente temblorosos y espásticos al andar. A pesar de que ellos pueden gatear bastante bien pueden llegar a pararse de golpe o parecer que se vuelven nerviosos cuando permanecen de pie. Las piernas permanecen separadas y los pies son planos y girados hacia el exterior. Esto, acompañado por brazos levantados, los codos flexionados y las manos giradas hacia abajo, produce la forma de andar característica de los niños SA. Algunos niños son tan atáxicos y temblorosos que no logran andar hasta que son mayores y por tanto mas capaces de compensar motoricamente su rigidez; aproximadamente el 10% no llega a caminar.16 en situaciones donde el SA no se ha diagnosticado, a menudo en base a la forma extraña de andar se diagnostica como parálisis cerebral. La terapia física es normalmente útil mejorando la deambulación y a veces pueden ser necesarios aparatos ortopédicos o intervenciones quirúrgicas para alinear las piernas.

La hiperactividad probablemente es la conducta más típica en el SA. Se describe mejor como Hipermotricidad con un bajo tiempo de atención. Esencialmente todos los niños SA tienen algún componente de hiperactividad17 y varones y mujeres parecen igualmente afectados. Tanto de niños como de mayores pueden tener una actividad aparentemente incesante, constantemente metiendo sus manos o juguetes en su boca, moviéndose de un sitio a otro. En casos extremos, el movimiento constante puede causar accidentes con contusiones y rozaduras. Conductas como agarrar, pellizcar y morder a niños más mayores se ha constatado que, también, pueden acentuarse por la actividad hipermotórica. Terapias persistentes y consistentes de modificación de conducta ayudan a disminuir o eliminar estas conductas no deseadas.

El tiempo de atención puede ser tan corto que impida la interacción social al no poder el niño con SA captar las expresiones faciales y otras señales sociales. En casos leves, la atención puede ser suficiente para aprender lenguaje de signos y otras técnicas de comunicación. Para estos niños, programas de entrenamiento educativos y de desarrollo son fáciles de estructurar y generalmente son eficaces. Observaciones en jóvenes adultos sugieren que la hiperactividad disminuye con la edad. La mayoría de los niños con SA no toman medicación para la hiperactividad aunque algunos podrían beneficiarse del uso de medicaciones como methyiphenidate (Ritalin). El uso de agentes sedantes como phenothiazines no está recomendado debido a su potencia y efectos secundarios.

No se sabe por qué la risa es tan frecuente en los niños SA. Incluso la risa en individuos normales no se conoce bien. Estudios del cerebro en individuos SA, usando exploración MRI o CT no han mostrado ningún defecto que haga pensar en un sitio para una risa-inducida anormal. Aunque hay un tipo de convulsión asociado con la risa, llamada epilepsia risible, esto no es lo que ocurre en el SA. La risa en el SA parece ser, fundamentalmente, un suceso de expresión motórica; la mayoría de las reacciones a los estímulos, físicos o mentales, se acompaña por risa o una risa parecida a muecas faciales. Aunque los niños SA experimentan una variedad de emociones, aparentemente predomina la felicidad.

La primera evidencia de esta conducta característica, puede estar en el comienzo de una temprana y persistente sonrisa a la edad de 1-3 meses. Risueño, sonriendo entre dientes y con sonrisa constante pronto desarrollan una risa reflexiva normal, pero tienen retraso o están reducidas conductas como arrullarse y parlotear. Mas adelante varios tipos de expresiones faciales o conductuales caracterizan la personalidad del niño. Unos pocos presentan una risa verdaderamente cercana al paroxismo o contagiosa y en un estudio el 70% presentaba "estallidos de risa" .17 Las conductas de gestos de alegría y sensación de felicidad se producen frecuentemente. En casos raros, la apariencia de felicidad está rozando con la irritabilidad y la hiperactividad es uno de los rasgos de personalidad predominantes; llorar, chillar, gritar una especie de cortos sonidos guturales pueden ser las conductas predominantes.

Algunos niños SA parecen tener bastante comprensión como para ser capaces de hablar, pero incluso en los de más alto nivel, el lenguaje conversacional no se desarrolla. Clayton-Smith 28 informó que unos individuos hablaron 1-3 palabras, y en un estudio de 47 individuos, Buntinx et al.17 informaron que el 39% hablaron hasta 4 palabras, pero no se indicaba si estas palabras fueron usadas de acuerdo con su significado. Niños con SA causado por disomía uniparental o por deleciones sumamente pequeñas pueden tener capacidades verbales y cognoscitivas más altas; pueden llegar a usar de 10-20 palabras aunque la pronunciación puede ser torpe.(29)

La discapacidad en el habla en SA tiene una evolución algo típica. Los bebés y los niños jóvenes lloran menos a menudo y ha disminuido el arrullarse y el balbuceo. Una sola palabra clara, como "mamá", puede tardar en desarrollarse alrededor de 10-18 meses pero se usa infrecuentemente e indiscriminadamente sin el significado simbólico. A los 2-3 años de edad, está claro que hay un retraso en el habla pero puede no ser evidente lo pequeña que es su capacidad verbal; llorando y con otros arranques verbales pueden enmascarar su déficit. A los 3 años de edad, los niños SA de nivel mas alto están comenzando algún tipo de lenguaje no-verbal. Algunos apuntan a partes de su cuerpo e indican algunas de sus necesidades a través del uso de gestos simples, pero su nivel de comprensión es mucho mas alto a la hora de entender y seguir órdenes. Otros, sobre todo aquéllos con deleción grande o los muy hiperactivos. no pueden mantener su atención lo suficiente para lograr las primeras fases de comunicación, tales como establecer contacto visual sostenido. Las capacidades de lenguaje no verbal de los niños SA varía grandemente; los más avanzados son capaces de aprender algún lenguaje de signos y usar ayudas como murales de comunicación basados en imágenes.

La comprobación del desarrollo está comprometida por la falta de atención, hiperactividad, falta de habla y control motórico. En tales situaciones, los resultados de la prueba están invariablemente en el rango severo de deterioro funcional. Los niños más atentos pueden estar en el rango moderado y una minoría puede realizar algunas categorías, como habilidades sociales receptivas, en el rango ligeramente dañado. Según se va sabiendo más sobre las diferentes clases genéticas del SA parece que los pacientes con disomía uniparental tienen manifestaciones clínicas menos severas que aquéllos con deleciones grandes.29

Se sabe que las capacidades cognoscitivas en los individuos SA son más altas que las indicadas por los test de desarrollo. El área más llamativa donde ésto es evidente está en la diferencia entre el lenguaje comprensivo y el lenguaje oral. Debido a su capacidad de comprender el lenguaje, los niños SA pronto se diferencian de otros cuadros de retraso mental severo; los jóvenes adultos con SA son, normalmente, socialmente adaptados y responden a la mayoría de las señales personales e interacciones. Debido a su interés por las personas, ellos establecen amistades que son premiadas y comunican todo un amplio repertorio de sentimientos, enriqueciendo su relación con las familias y amigos. Ellos participan en actividades de grupo, quehaceres de la casa y en las actividades y responsabilidades de la vida diaria. Como otros, ellos disfrutan la mayoría de las actividades recreativas como Televisión, deportes, yendo a la playa, etc.

No obstante hay una amplia gama en el nivel de desarrollo que hace que no todos los individuos con SA logren las capacidades nombradas anteriormente. Unos pocos estarán más dañados en términos de su retraso mental y falta de atención, y éste parece ser el caso, sobre todo en aquellos con dificultad para controlar las convulsiones o aquellos con ataxia sumamente severa y problemas de movimiento. Afortunadamente, la mayoría de los niños con SA no tienen estos problemas severos, pero incluso para el niño menos dañado, la falta de atención y la hiperactividad durante la infancia, a menudo da la impresión que el deterioro funcional profundo es el único resultado posible. Sin embargo, con un hogar seguro, intervención intensa en sus perfiles de conducta y estimulación, el niño SA empieza a superar estos problemas y el progreso en el desarrollo se produce.

Cuando el SA esta producido por una gran deleción, normalmente existe una hipopigmentación de la piel y en los ojos. Esto ocurre porque hay un gen del pigmento, localizado cerca del gen del SA que también se ha perdido 30. Este gen del pigmento produce una proteína (llamada proteína P) se cree que eso es crucial en la síntesis de la melanina. Melanina es la molécula principal para la pigmentación de nuestra piel. En algunos niños con SA, esta hipopigmentación pueden ser tan severa que puede llegar a sospecharse una forma de albinismo 31. En aquellos con disomía uniparental o con deleción muy pequeña, este gen no se ha perdido y la piel es normal y la pigmentación del ojo se ve. Los niños con SA con hipopigmentación son muy sensibles al sol, así que el uso de protectores solares es importante. No todos los niños con SA con pérdida del gen P tienen, obviamente, hipopigmentación, y puede darse que sólo tengan un color de piel mas claro que el de sus padres.

Estudios de pacientes con SA demuestran que la incidencia de estrabismo se da en el 30-60 % de los casos. ' Este problema parece ser más común en niños con hipopigmentación ocular, dado que el pigmento en la retina es crucial para el desarrollo normal de las ramificaciones del nervio óptico. El tratamiento del estrabismo en el SA es similar al de otros niños: evaluación por un oftalmólogo, corrección de cualquier déficit visual, y cuando sea apropiado, parches oculares o ajuste quirúrgico de los músculos extraoculares. Las actividades hipermotóricas de algunos niños con SA harán que sea difícil el uso de parches oculares y gafas. .

El cerebro en el SA es estructuralmente normal aunque se han informado anormalidades ocasionales. Los cambios mas frecuentes a nivel medio o cortical, cuando se detectan, son atrofia cortical ligera (es decir una pequeña disminución del espesor de la cortex cerebral) y/o ligera disminución de mielinización (es decir las partes más internas del cerebro parecen tener un ligero grado de disminución de materia blanca). 11,12 Algunos detallados estudios microscópicos y químicos del cerebro en el SA han sido publicados pero nosotros creemos que los resultados, generalmente, han sido inespecíficos o el número de casos ha sido demasiado pequeño como para poder hacer conclusiones significativas.

Los padres informan que la disminución de la necesidad de dormir y ciclos anormales de dormir/despertarse son característicos del SA. Se han reportado perturbaciones del sueño en niños con SA y se ha estudiado el caso de un niño que estando en un programa de modificación de conductas, los ciclos de dormir/despertar eran anormales. Muchas familias acondicionan el dormitorio para que sea seguro y no pueda salir el niño, de cara a facilitar la vigilancia y cuidado durante la noche. El uso de sedantes como chloral hidrate o diphenyihydramine (Benadryl) puede ser útil si la vigilia interfiere en la vida de los demás miembros de la casa. Recientemente, la administración de 0,3 mg. de Melatonina 1 hora antes de acostarse, se ha mostrado como una ayuda en algunos niños, pero no debe administrarse en mitad de la noche si el niño se despierta .32 No obstante, la mayoría de los niños con SA no recibe medicación para el sueño y aquellos que lo hacen normalmente no requieren mucho tiempo de uso.

Son frecuentes los problemas con la alimentación, pero generalmente, no son severos y se manifiestan temprano teniendo dificultad para chupar o tragar.11,12,15. Los movimientos de la lengua pueden no estar coordinados con el tragar y existe una falta de coordinación motórico-bucal generalizada. Puede haber problemas cuando empiezan la succión y se mantienen durante el amamantamiento; la alimentación con biberón puede resultar más fácil. La conducta de escupir con frecuencia puede interpretarse como una forma de intolerancia a la comida o un reflujo gastro-esofágico. Las dificultades con la alimentación, a menudo, se presentan, en primera instancia, al médico como un problema de poca ganancia de peso o como un "problema de crecimiento". Con poca frecuencia, el reflujo gastro-esofágico severo puede requerir cirugía.

Los niños con SA son característicos por poner todo en su boca. En la niñez, es frecuente que se chupen las manos (y a veces el pie). Mas adelante, el procedimiento exploratorio mas frecuente, es a través de la manipulación oral y masticando. La lengua parece ser de forma y tamaño normal, pero en 30-50%, una persistente protuberancia de la lengua es un rasgo característico. Algunos tienen protuberancia y babeo constante, mientras otros tienen una protuberancia que sólo es notable durante la risa. Algunos niños con protuberancia no tienen ningún problema notable al final de la niñez (algunos parecen mejorar después de la terapia motórico-bucal). Para el típico niño con SA con conducta de lengua prominente, el problema permanece a lo largo de la niñez y puede persistir en la madurez. Babear frecuentemente es un problema persistente, a menudo requiere el uso de baberos. El uso de medicaciones, como escopolamina, secar la baba con frecuencia, no produce un efecto adecuado a largo plazo.

De recién nacidos parecen estar bien formados físicamente, pero alrededor de los 12 meses de edad se manifiesta una desaceleración del crecimiento craneal que puede representar una microcefalia absoluta o relativa ( microcefalia absoluta significa tener un perímetro cefálico en el 2.5 percentil más bajo). El predominio de microcefalia absoluta varía del 88%11 al 34%13 y puede ser tan bajo como 25% cuando también son incluidos los casos sin deleción 16. No obstante la mayoría de los individuos con SA tienen perímetro cefálico menor del percentil 25 a la edad de 3 años, a menudo acompañado por un aplanamiento de la nuca. La media de estatura es más baja que la inferior para los niños normales, pero la mayoría niños con SA estarán dentro del rango normal. La altura final de adulto ha ido de 1,45 m a 1,78 m en una serie de 8 adultos con SA. Los factores familiares influirán en el crecimiento dando que padres más altos tengan niños con SA que tienden a ser más altos que la media de niños con SA. El aumento de peso durante la infancia puede ser baja debido a los problemas con la alimentación, pero ya en la niñez temprana la mayoría de niños con SA tiene una cantidad de grasa hipodérmica casi normal. La obesidad es rara, pero al final de la niñez puede ocurrir que algunos hayan aumentado de peso.(23)

El severo retraso en el desarrollo en el SA obliga a que se establezca un completo rango de entrenamiento temprano y programas de estimulación. Los niños con poca estabilidad o sin capacidad de andar también pueden obtener beneficios de la fisioterapia. La terapia ocupacional puede ayudar a mejorar la motricidad fina y controlar las conductas motórico-bucales. Pueden requerirse sillas adaptables especiales o posicionadores en varios momentos, sobre todo para los hipotónicos o extremadamente atáxicos. Es esencial la logopedia y la terapia de comunicación y debe enfocarse en los métodos de comunicación no verbales. Las ayudas de comunicación aumentativa tales, como fotos o murales de comunicación, deben usarse lo antes posible.

Los niños con SA sumamente activos e hipermotóricos requerirán equipamientos especiales en el aula y pueden necesitarse profesores de apoyo para integrar al niño en el aula. Los niños con SA con déficits de atención e hiperactividad necesitan una habitación para expresarse ellos mismos y para "luchar cuerpo a cuerpo" con sus actividades hipermotóricas. La distribución del aula debe estructurarse, tanto en el plano físico como en su programa de actividades, para que el activo niño con SAS pueda encajar y adaptarse al ambiente escolar. La individualización y flexibilidad son factores importantes. Técnicas de modificación de conducta, tanto en el colegio como en casa, pueden permitir que el niño con SA sea entrenado en sus necesidades con el aseo (programación horaria - entrenamiento), y también para desarrollar la capacidad de realizar él mismo la mayoría de las tareas relacionadas con el comer, vestir y realizar actividades generales en la casa.

Durante la adolescencia, la pubertad puede estar retrasada de 1-3 años pero la maduración sexual ocurre con el desarrollo normal de las características sexuales secundarias. Un poco de ganancia de peso puede ser evidente en este periodo, pero la obesidad real es rara. Los jóvenes adultos con SA continúan aprendiendo y no se conoce que haya un deterioro significativo en sus capacidades mentales. La salud física en el SA parece ser notablemente buena. Para muchos en la adolescencia o en la edad adulta, pueden retirarse las medicaciones anticonvulsivas. Los individuos con SA con ataxia severa pueden perder su capacidad de caminar si no se practica el andar. Durante la adolescencia se puede desarrollar escoliosis y es un problema sobre todo en aquéllos que no tienen capacidad de andar. La escoliosis se trata con la puesta temprana de un corsé ortopédico para prevenir la progresión, y puede ser necesaria en los casos más severos una corrección quirúrgica o estabilización. La esperanza de vida no parece estar acortada significativamente y nosotros tenemos noticia de una mujer de 58 años con el SA y conocemos muchos en su tercera o cuarta década de vida.

Pruebas de laboratorio para detectar el SA

En el niño en el que exista la sospecha de SA, lo primero que se hace, a menudo, es un análisis de cromosomas de alta resolución para asegurar que no se trata de ningún otro desorden genético, dado que rasgos como retraso mental, microcefalia o convulsiones pueden verse en otras anormalidades del cromosoma. Al mismo tiempo que el análisis de cromosomas antes mencionado, normalmente, se hace una prueba llamada FISH (Fluorescent in situ hybridization). Esta es una prueba que usa marcadores moleculares para detectar la deleción en el cromosoma 15. Los marcadores se comparan directamente con el cromosoma, examinándose bajo un microscopio después de aplicarle unos colorantes especiales. La prueba del FISH es con mucho superior al análisis normal de cromosomas. El niño con SA debería tener sus cromosomas 15 totalmente estudiados para asegurarse que ellos son estructuralmente normales; un estudio del cromosoma de la madre proporciona confirmación adicional de que también el cromosoma 15 materno es estructuralmente normal. En las pruebas de diagnóstico del SA, el test "DNA methylation" puede ser ordenado primero o a la vez del test FISH. La prueba de Metilación puede detectar la típica gran deleción del SA, así como aquéllos con disomía uniparental o defectos en el Centro del Imprinting. la Confirmación de Disomía Uniparental necesita ser hecha por comprobación molecular adicional (normalmente hay que hacer un estudio de una muestra de sangre paterna) y confirmación de mutaciones en el Centro del Imprinting, requieren análisis específicos de deleciones moleculares en el área del Centro del Imprinting. Aproximadamente 80-85% de individuos con el SA serán diagnosticados por una combinación de estas pruebas, pero todavía quedará un pequeño grupo en el que otros tipos de tests genéticos del gen UBNE3A pueden detectar una anormalidad. En este momento, están disponibles en unos pocos laboratorios de referencia, análisis molecuales para el UBE3A, pero la prueba es cara. No existen tests moleculares disponibles clínicamente, para la región del Centro del Imprinting, pero se pueden realizar en algunos laboratorios a nivel de investigación

Consejo genético

Aproximadamente el 70-75% de los casos de SA se producen por grandes delecciones o por disomía uniparental. La recurrencia en este grupo es extremadamente rara se estima que es inferior all 1 %. El diagnóstico prenatal está disponible a través de pruebas citogenéticas y moleculares.
Individuos con SA debido a mutaciones en el Centro del Imprinting pueden, tanto haber heredado esta mutación de una madre normal, como haber recibido la mutación de forma espontánea (no heredada). En el primer caso, el riesgo teórico de recurrencia es del 50%; en el otro caso (mutación espontánea) el riesgo se cree que es menor del 1%.
Aquellos individuos con SA debido a mutaciones en el UBE3A, como es el caso de mutaciones en el Centro del Imprinting, pueden tanto haber recibido la mutación de una madre normal como haberla adquirido de forma espontánea. El riesgo de recurrencia se cree que debe ser del 50% en el primer caso y menos del 1% en el segundo. Se puede hacer un diagnóstico prenatal, a través de pruebas moleculares, siempre que se trate de mutaciones en el Centro del Imprinting o en el UBE3A que hayan sido molecularmente caracterizadas.
En casos de SA que están asociados con un cromosoma 15 estructuralmente anormal (por ejemplo una traslocación cromosómica) puede haber un incremento del riesgo de recurrencia. En estos casos el riesgo de recurrencia debe estar basado en la específica anormalidad del cromosoma y lo que se sabe sobre su recurrencia. Existe la posibilidad en estos casos, de diagnóstico prenatal a través de pruebas citogenéticas o moleculares.
La estimación de riesgos de recurrencia es muy difícil para los individuos con SA que tienen estudios genéticos normales (es decir, no tienen ninguna de las etiologias anteriores). Existen casos de recurrencia familiar en este grupo, así que está claro que el riesgo de repetición del SA es más alto que para aquéllos con, por ejemplo, la típica deleción grande. Hasta que se sepa más sobre este grupo, la prudencia es la norma de conducta durante el consejo genético, dado que el riesgo teórico de recurrencia, puede ser tan alto como el 50% (si uno asume que mutaciones no detectadas, causantes del SA, han sido heredadas de la madre).Debe tenerse en cuenta que los estudios del cromosoma habituales, realizados durante el diagnóstico prenatal rutinario, se interpretan a menudo como normales en fetos con SA con deleciones, dado que las anormalidades pequeñas en el cromosoma 15 no son detectadas por este tipo de estudio. Son necesarias pruebas específicas para el cromosoma 15 o estudios FISH, para el diagnóstico prenatal en casos donde la comprobación busca establecer la normalidad de la estructura del cromosoma 15. También, pruebas con ultrasonidos en el feto, no ofrecen ayuda para detectar anormalidades físicas relacionadas con el SA, dado que se espera que el feto afectado esté bien formado. El volumen de líquido amniótico y los niveles de la alfa-feto-proteína también parecen normales.
Debido a las complejidades de evaluar riesgo de recurrencia, se aconseja la realización de un consejo genético hecho por un experto familiarizado con el SA.

Reconocimientos:

Este documento ha sido desarrollado por la Angelman Syndrome Foundation con la ayuda de Charles Williams, M. D., la Raymond C. Philips Unit, Division of Genetics, Department of Pediatrics, University of Florida Gainesville; and Joseph Wagstaff, M.D., Ph. D., Department of Pediatrics and Department of Biochemical and Molecular Genetics, University of Virginia School of Medicine Charlottesville

Internet Resources: